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有望成为NASH新疗法?奥贝胆酸最新关键3期结果出炉
2022-07-12 11:17:21

Intercept Pharmaceuticals近日公布其药品奥贝胆酸(Ocaliva,obeticholic acid,OCA)在REGENERATE关键临床3期试验的新中期分析积极结果。这是检验OCA在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的肝纤维化病患疗效的第二次数据分析,结果显示OCA在意向性治疗(ITT)人群中达成试验主要终点,而Intercept也会据此再次提交OCA的新药申请(NDA)。

NASH是一项严重、渐进式的肝病。其成因为在肝脏内过多的脂肪堆积而引起慢性炎症,进而造成肝渐进式地纤维化(瘢痕形成),最终导致肝硬化,甚至是肝衰竭、肝癌与死亡。对于NASH病患,晚期纤维化与产生肝脏相关疾病与死亡的高度风险相关。直至目前为止仍没有获批用于治疗NASH的疗法。

奥贝胆酸是一种获批用于治疗原发性胆汁胆管炎的口服药物,也是表达在肠与肝脏上的法尼醇X受体(FXR)的激动剂。FXR是胆酸、炎症反应、纤维化与代谢通路的关键调节分子。FXR的活化可以降低在肝细胞内胆酸的浓度,这是借着抑制自胆固醇生产胆酸,以及增加胆酸自肝细胞运出的结果。

REGENERATE是一项全球性、多中心、随机、双盲、以安慰剂为对照组的临床3期试验,目的为检验OCA在NASH肝纤维化患者身上的疗效与安全性。此试验总共有2480位病患入组。这次新的中期分析总共包含了931位病患,这些病患在试验第18个月进行预定的肝组织活检,并与之在基线的肝组织活检结果相比较。此次中期分析的病患群体组成与2019年的病患群体类似,但在组织阅片分析时是根据最近美国FDA修改的指导。亦即使用共识小组(consensus panel approach)而非原先单独中心检验(individual central readers)的方式来分析结果。

ITT人群中的中期分析结果显示,在随机分配每天服用1次25毫克OCA的病患中,有22.4%达到试验主要终点,亦即在第18个月时,其纤维化程度至少改善一个阶段且NASH情况没有恶化。与此同时,只有9.6%的安慰剂组病患达成这一指标(p<0.0001)。此结果与原先在2019年所公布的分析积极结果一致,原分析亦显示25毫克的OCA可以在统计上显著地改善纤维化情形(p=0.0002)。

安全性分析包含了2477位至少服用了一剂药物(安慰剂、10毫克OCA或25毫克OCA)的患者。与之前的分析相较,包含在此次中期分析的病患有显著较长暴露在药品的时间(中位时间42个月vs. 15个月),其中将近1000位病患服用试验药物达4年。治疗伴发不良反应(TEAE)、治疗伴发严重不良反应(TESAE)与死亡情形,大致上平均出现于OCA治疗组与安慰剂组。最常见的治疗伴发不良反应为瘙痒(安慰剂组24%,10毫克OCA组33%,25毫克OCA组55%),而瘙痒也成为停止治疗最常见的原因。在所有组别中产生胆囊相关反应的比率小于3%,这与药物的已知机制相关。在25毫克OCA组有较高比率产生包含胆石在内的胆汁相关事件。

“在统计上达成组织学的临床终点对于在NASH的临床试验来说是非常高的标准。我们对于OCA在基于第二种方法分析也能一致呈现改善纤维化的结果感到兴奋。现在我们的REGENERATE关键试验有了两项在主要终点,积极、统计上显著的结果,”Intercept的总裁兼首席执行官Jerry Durso先生说道,“在显示疗效与安全性上证据更为充分,显示OCA具更高的益处:风险比率。我们期待我们稍后在这个月与FDA讨论并再次提交OCA用于治疗NASH肝纤维化患者的新药审查。”

来源:https://mp.weixin.qq.com/s/7aNpgHbs71MC4sQa1Hkteg

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